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    异体肢体移植的实验研究进展
    作者:佚名     来源:本站整理     发布时间:2009-02-02 10:14:34
    自从Murry 于1954 年成功地进行了第一例肾移植手术至今,器官移植已走过了近半个世纪的历程。与其它生命重要器官的同种异体移植相比 ,肢体的同种异体移植在重建外科领域则很少受到重视。首先是因为在此种情况下无生命危险,其次则由于对移植物的急性排斥反应和延迟排斥反应尚无特效药物,再者是目前所用药物的毒性副作用限制了它的临床应用。
     
    由于科学技术的不断进步,新的免疫抑制剂的不断出现和显微外科技术在断肢(指)再植领域所获得的巨大成功,同种异体移植的临床应用即将成为现实。很多学者对同种异体肢体移植进行了较深入的实验研究。本文就同种异体肢体移植的实验研究进行综述。
     
    一 同种异体肢体移植的现状
     
    1966 年Goldwyn [1]应用硫唑嘌呤和6 -巯基嘌呤作免疫抑制剂成功进行了首例犬的同种异体肢体移植。在沉默一段时间以后,在不同的动物模型上,应用各种免疫抑制药物,进行类似的研究如雨后春笋般越来越多。
     
    1 非灵长类动物模型
    Furnas[2] 等(1983 )和Fritz[3] 等(1984 )分别报道了用环孢素A (Cyclosporin A ,CsA )作免疫抑制剂,在小鼠模型上进行同种异体肢体移植,尽管皮肤出现免疫排斥反应,但延长了其存活时间,所有组织均存活,CsA 较常规免疫抑制剂更有效且毒性小。Hotokebuchi [4]等报道,用CsA 处理组的小鼠的膝关节软骨形态正常,关节滑膜无炎症反应,术后6~16 周后才出现软骨细胞的成簇与空泡形成现象及滑膜炎;他们认为,这是由于对其它免疫性强的组织如血管、骨髓、滑膜的免疫反应所致;无论在短期还是长期CsA治疗组,关节软骨的组织学变化没有差别,作者认为即使短期应用环孢素A 也可很快建立免疫耐受。AdaniR[5]的研究证实了CsA 能够延迟及降低免疫排斥反应的发生,能使胚胎移植物早期加速生长,并且认为移植物的带血管移植对其生长来讲是至关重要的。
    在联合用药方面,Serol Inceoglu[6] 认为,联合应用小剂量的CsA 和外用肤轻松(FA)能够明显的提高移植物的存活率,特别是对防止皮肤的免疫排斥反应的发生有明显的效果,CsA 和FA 有协同作用,但是其体重减轻和感染发病率均较高。Yeh [7]的研究显示,联合应用雷抑素和CsA 能够防止免疫排斥反应的发生,最重要的是能够使小鼠移植肢体功能几乎完全恢复。
    很多学者[4,8,9]认为,即使长期应用CsA 治疗也难以使宿主产生免疫耐受,其肾毒性和肝毒性作用均较严重,而且最终发生移植物抗宿主病(GVHD)。
    在1983 年,Arai [8]等在小鼠的同种异体肢体移植的模型上使用FK506 作为免疫抑制剂,在短期治疗之后,移植物的存活时间明显延长。随后很多学者[8~11]对FK506 的免疫抑制作用进行了研究,他们认为,FK506 的免疫抑制作用较CAS 明显强大,它能够阻止免疫排斥反应的发生;在长期应用FK506 治疗组无任何GVHD 发生的迹象。值得一提的是,FK506 的延迟疗法能够使已经发生的免疫排斥反应逆转。Fealy MJ 认为,在免疫排斥发生后3 天内口服FK506,可以逆转免疫排斥反应的发生,而且逆转所需的时间与开始治疗的时间相关(如:免疫排斥反应发生后第三天给药,需26 天;排斥反应发生的当天给药,则需10 天即可逆转);在长期应用FK506 的治疗组的动物,没有表现出任何毒性副作用,在治疗90 天后动物存活,无排斥反应发生的任何迹象,且有一只动物在停药255 天后仍存活,一般健康状况良好,据此推断,免疫耐受业已产生。
     
    在FK506 的联合用药方面,有的学者[11~13]认为,在延长同种异体移植肢体的存活时间方面,FTY720只能作为辅助性药物,FK506 与脱氧精胍素(DSG )有协同作用,单克隆抗体LFA 与FK506 亦有协同作用,而ICAM 则不然。
     
    另外,Helder [14] 1994 年报道了用RS-61443 作为免疫抑制剂的研究,认为RS-61443 在逆转急性免疫排斥反应方面是非常有效的。另外的研究显示[15,16]RS-61443 在治疗对OKT3 或类固醇激素无反应的难治性的肾移植和肝移植的免疫排斥反应方面非常有效。
     
    2 灵长类动物模型
     
    Daniel[17] 等(1986)和Stark [18] 等(1987 )对狒狒进行手移植,在连续应用大剂量CsA 和强的松的情况下,移植物可存活70 天以上,而且移植的手均有感觉与运动功能的恢复。Stark 共做了8 例,1 例因吻合的技术失败于术后第二天移植物死亡;5 例因急性免疫排斥反应,特别是大面积水疱形成,移植物于术后15 天内死亡;另外1 例直到动物被杀死时(第296 天)仍存活良好,在出现急性排斥反应时,加大甲基强的松龙的剂量到9mg/kg, 在5 周之内减至维持剂量0.4mg/kg,免疫排斥反应能够被逆转。CsA 的血清浓度平均水平为1193ng/ml 。组织学检测显示手内肌和皮肤的感觉器有活的神经轴突。Stark 认为,除皮肤以外,其它组织较易产生免疫耐受;如果没有更有效的免疫抑制药物的话,一个可能的解决方案是在移植肢体上覆盖受者的皮肤。
     
    鉴于恒河猴的手的解剖和功能与人类相似,而且其免疫系统包括MHC 抗原同人类的免疫系统也十分相似,Steven [19]等在恒河猴模型上成功进行了手的桡侧移植12例,受者接受CsA 和强的松(DAF)的联合治疗:CsA 为皮下注射,25mg/kg 每天两次,血液中的浓度维持在400~1000ng/ml ;强的松(DAF)的初始剂量为12mg/kg/day, 连续应用3 天,然后逐步递减,至第12 天时的维持剂量为1mg/kg/day 。免疫排斥反应的确定是依靠肉眼观察移植物出现肿胀.红斑.水疱并结合组织学征象––排斥性浸润.水肿.出血.表皮松解。在处理排斥反应时,6 例是加大DAF 的剂量到初始剂量,然后再递减(同前);另外6 例则根据免疫细胞的表面抗原,联合应用单克隆抗体(静脉注射, 10 天)。结果显示移植物存活时间从21~179 天不等 ,在长期存活者(79~179 天),在术后平均42 天(27~64 天)有感觉功能恢复的迹象,运动功能大约在术后平均44天(31~56 天)出现恢复的征象,但全部出现体重减轻(范围, 8~40%), 其中4 例发生淋巴样肿瘤。Steven认为,皮肤发生免疫排斥反应比神经和肌肉要快的多;与增加类固醇的剂量相比,应用单克隆抗体能显著延长移植物的存活;在抗免疫排斥反应治疗时,免疫排斥反应的组织学的严重程度与治疗结果无关;监测移植物的微循环对预测排斥反应无任何帮助;术前第三者的输血与排斥反应的发生和逆转无任何关联。

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